Warning: Declaration of WPRandomPostsWidget::update($new_instance) should be compatible with WP_Widget::update($new_instance, $old_instance) in /home/hydra16/ftp/wojskogedeona.pl/wp-content/plugins/wp-random-posts/randomposts.php on line 38
Konstytucyjna aktywność receptora melanokortyny-4 jest utrzymywana przez jego N-koÅ„cowÄ… domenÄ™ i odgrywa rolÄ™ w homeostazie energetycznej u ludzi – Wojskowy szpital Gedeona

Wojskowy szpital Gedeona

Konstytucyjna aktywność receptora melanokortyny-4 jest utrzymywana przez jego N-końcową domenę i odgrywa rolę w homeostazie energetycznej u ludzi

5 września 2019 by admin

Receptor melanokortyny-4 (MC4R), centralnie wyrażany receptor sprzężony z białkiem G (GPCR), jest niezbędny do utrzymania długotrwałego bilansu energetycznego u ludzi. Mutacje w MC4R są najczęstszą genetyczną przyczyną otyłości. Ponieważ aktywacja tego receptora prowadzi do zmniejszenia przyjmowania pokarmu, MC4R jest również głównym celem terapeutycznym w leczeniu otyłości. Kontrola aktywności MC4R in vivo jest modulowana przez przeciwstawne działanie anoreksogennego agonisty receptora melanocytów (. -MSH) i agonistycznego białka o nazwie agouti (AGRP). Ponadto, eksperymenty in vitro wykazały, że ludzki MC4R ma wewnętrzną konstytutywną aktywność, na której AGRP działa również jako odwrotny agonista. Fizjologiczna rola tej konstytutywnej aktywności w kontrolowaniu bilansu energetycznego oraz domeny białka zaangażowanego w jego utrzymanie jest nieznana. Poprzez systematyczne badanie wad funkcjonalnych w naturalnie występujących mutacjach MC4R u otyłych pacjentów, zdefiniowaliśmy grupę N-końcowych mutacji, które selektywnie zaburzają konstytutywną aktywność receptora. Dalsza charakterystyka tej domeny wykazała, że działa ona jako związany wewnątrzcząsteczkowo ligand, który zachowuje konstytutywną aktywność MC4R i może zapewnić nowe możliwości projektowania leków ukierunkowanych na ten receptor. Nasze wyniki sugerują również, że toniczny sygnał sytości dostarczony przez konstytutywną aktywność MC4R może być wymagany do utrzymania długotrwałej homeostazy energetycznej u ludzi. Wprowadzenie Zapobieganie otyłości u ssaków zależy od wielu systemów, w tym od aktywności szlaku anoreksji złożonego z leptyny wydzielanej przez adipocyty, jej neuropeptydowej pro-opiomelanokortyny (POMC) i receptora melanokortyny-4 (MC4R). . W stanie podstawowym, leptyna zachowuje ekspresję POMC w łukowatym jądrze podwzgórza (1), a pochodzący z POMC peptydowy ligand. Hormon stymulujący melanocyty (a-MSH) aktywuje MC4R w jądrze przykomorowym podwzgórza, ostatecznie powodując zahamowanie przyjmowania pokarmu. Podczas odpowiedzi anabolicznej oreksygenicznej na ujemny bilans energetyczny, obniżony poziom leptyny zmniejsza ekspresję POMC, co z kolei zmniejsza poziom a-MSH. Równolegle, zmniejszenie poziomu leptyny stymuluje ekspresję białka związanego z agouti (AGRP) w neuronach oreksygenicznych jądra łukowatego (1). Ponieważ AGRP jest antagonistą w MC4R (2), zmniejszenie współrzędnych (3-MSH i wzrost AGRP prowadzi do długotrwałej represji MC4R, co powoduje zwiększenie spożycia pokarmu. Tak więc, poprzez przeciwne działanie. -MSH i AGRP, MC4R służy jako centralny integrator sygnałów peryferyjnych, które modulują przyjmowanie pokarmu (3). Kluczem do stworzenia takiego modelu było odkrycie, że mutacje powodujące utratę funkcji w leptynie (4. 6), receptorze leptyny (7, 8), POMC (9. 11) i MC4R (12), wszystkie prowadzą do hiperfagii i ciężka otyłość u myszy i ludzi. W szczególności mutacje heterozygotyczne w MC4R stanowią 1. 6% ciężkich przypadków otyłości u ludzi. Opisano ponad 50 różnych mutacji związanych z otyłością, z których większość to mutacje missense (13. 17). Większość tych mutacji zmniejsza zdolność aktywowanego receptora przez jego agonistę .-MSH pochodzącego z POMC. Ponieważ utrata aktywacji MC4R jest związana ze wzrostem masy ciała, rozwój agonisty MC4R zaproponowano jako opcję terapeutyczną w leczeniu otyłości (18). Po aktywacji przez a-MSH, MC4R transdukuje sygnał przez sprzęganie z heterotrimerycznym białkiem Gs i aktywację cyklazy adenylowej (19). In vitro MC4R wykazuje także konstytutywną aktywność przy braku ligandu (20). Oprócz swoich antagonistycznych efektów, AGRP działa również jako odwrotny agonista in vitro w celu powstrzymania konstytutywnej aktywności MC4R (21). Chociaż opisano specyficzne domeny wymagane do aktywacji MC4R za pośrednictwem. -MSH. (22. 24), nie zostały zbadane determinanty strukturalne wymagane dla jej aktywności konstytutywnej. Ponadto nieznany jest fizjologiczny wkład aktywności konstytutywnej MC4R w utrzymywanie anoreksogennego stanu katabolicznego. W raporcie tym wykazano, że konstytutywna aktywność MC4R jest zapewniona przez jego N-końcową domenę, która działa jako związany wewnątrzcząsteczkowy ligand dla receptora. Mutacje związane z otyłością w domenie N-końcowej MC4R zmniejszają jej aktywność konstytutywną. Sugeruje to, że oprócz aktywacji MC4R za pośrednictwem agonisty, ta konstytutywna aktywność jest również wymagana do utrzymywania anoreksogennego stanu katabolicznego i zapobiegania otyłości u ludzi. Wyniki N-końcowe mutacje MC4R nie zaburzają działania liganda
[więcej w: terapia skoncentrowana na rozwiązaniach, zapalenie zatoki klinowej objawy, koper włoski właściwości lecznicze ]
[więcej w: zespół bocznego przyparcia rzepki, maska aloesowa natur vital, koper włoski właściwości lecznicze ]

Posted in: Bez kategorii Tagged: koper włoski właściwości lecznicze, maska aloesowa natur vital, zespół bocznego przyparcia rzepki

Partnerzy serwisu:



Zobacz tez:

Konstytucyjna aktywność receptora melanokortyny-4 jest utrzymywana przez jego N-końcową domenę i odgrywa rolę w homeostazie energetycznej u ludzi ad

Aby zdefiniować molekularną podstawę regulacji długotrwałej homeostazy energii przez MC4R, my i inni systematycznie badaliśmy zmiany funkcjonalne naturalnie występujących mutacji MC4R powodujących otyłość (13. 17). Argumenty za patogeniczność tych mutacji opierają się na częstości występowania rzadkich, funkcjonalnie istotnych, niesynonimicznych mutacji u ciężko otyłych dzieci i dorosłych (BMI <35 kg / m2) w porównaniu z nieobsługowymi ... [Read more...]

Identyfikacja biochemicznego związku pomiędzy poborem energii a wydatkiem energetycznym ad 5

Wskaźnik RQ nie zmienił się znacząco zaraz po badaniach klamrowych. Jednak w ciągu ostatnich 5 godzin eksperymentu wartość RQ grupy kontrolnej spadła z 0,78. 0,04 po godzinie do 0,66. 0,03 po 17 godzinach od zakończenia badania klamrowego. Przeciwnie, RQ grupy GlcN nie zmieniło się znacząco (0,79.

Przepływ pochwy HIV-1 związanego z komórkami u myszy jest blokowany przez miejscowy środek modyfikujący membranę czesc 4

Histologię przeprowadzono zgodnie z opisem w Methods. Skrawki tkanki utrwalono przez noc i zatopiono w parafinie, podzielono i zabarwiono hematoksyliną i eozyną. Ludzkie PBMC przeniesione do jamy otrzewnej HuPBL-SCID nie wypełniają układu rozrodczego. Aby określić, czy komórki ludzkie umieszczone w jamie otrzewnowej mogą migrować do miejsc w błonie śluzowej pochwy i / lub podśluzowej, komórki ... [Read more...]

DevURL

Polecane:

neauvia Å‚ÃÅ‚dź

Tags

atrakcje turystyczne karpacz badanie progesteronu cena ból przy oddawaniu stolca chirurg naczyniowy rzeszów duszniki zdrój uzdrowisko instytut hematologii chocimska koper włoski właściwości lecznicze malowanie włosów w ciąży maska aloesowa natur vital migotanie przedsionków przyczyny objawy niewydolności nerek real rybnik godziny otwarcia rewaskularyzacja syn boży cda szczoteczka elektryczna dla dzieci od kiedy terapia skoncentrowana na rozwiązaniach termometr microlife instrukcja vitamed aleksandrów łódzki wojsko gedeona wyposażenie apteczki domowej zapalenie zatoki klinowej objawy zespół bocznego przyparcia rzepki

Copyright © 2021 Wojskowy szpital Gedeona.