Apoptoza neuronów ruchowych jest dobrze udokumentowaną cechą w stwardnieniu zanikowym bocznym (ALS) i powiązanych chorobach neuronów ruchowych (MND). Jednak rola apoptozy w patogenezie tych chorób pozostaje nierozwiązana. Jedną z możliwości jest to, że dotknięte chorobą neurony ruchowe ulegają apoptozie dopiero po wyczerpaniu zdolności funkcjonalnej. Jeśli jest prawdą, blokowanie apoptozy nie powinno przynosić korzyści terapeutycznych. Aby dokładnie zbadać ten pomysł, przetestowaliśmy czy tkankowo specyficzna delecja w mysim OUN białka X związanego z BCL2 (BAX) i homologu / antagonisty BCL2 (BAK), 2 proapoptotyczne białka rodziny BCL-2, które razem stanowią istotną bramkę do mitochondrialnego szlaku apoptotycznego, chroniłoby przed zwyrodnieniem neuronów ruchowych. Stwierdziliśmy, że neuronalna delecja Bax i Bak w mysim modelu rodzinnego ALS nie tylko zatrzymała utratę neuronów, ale zapobiegła zwyrodnieniu aksonów, pojawieniu się objawów, utracie wagi i paraliżowi oraz przedłużeniu przeżycia. Wyniki te pokazują, że neurony ruchowe uszkodzone w ALS aktywują mitochondrialny szlak apoptotyczny we wczesnej fazie procesu chorobowego i że sygnalizacja apoptotyczna bezpośrednio przyczynia się do zwyrodnienia nerwowo-mięśniowego i dysfunkcji neuronów. Zatem hamowanie apoptozy powyżej permeabilizacji mitochondriów stanowi możliwą strategię terapeutyczną dla zachowania funkcjonalnych neuronów ruchowych w ALS i innych MND. Wprowadzenie Tkanki neuronalne są podatne na szereg czynników, które przyczyniają się do dysfunkcji neuronu ruchowego i śmierci komórek, w tym nieprawidłowo sfałdowanych białek, reaktywnych form tlenu i azotu, wejścia wapnia, ekscytotoksyczności, wycofania czynnika troficznego, aktywacji receptora śmierci i hamowania kompleksu mitochondrialnego (1, 2). Istnieje wiele dowodów na to, że uszkodzone neurony ruchowe przechodzą apoptozę w różnych chorobach neuronów ruchowych (MND). Na przykład, modele mysie, systemy hodowli komórkowej i / lub tkanki pośmiertne od dotkniętych pacjentów z rdzeniowym atrofią mięśni, chorobą Kennedy ego i stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS) wykazują aktywację kaspazy w degenerujących się neuronach (3-5). Kaspaza-3, jedna z głównych proteaz cysteinowo-asparaginowych odpowiedzialna za rozkładanie składników komórkowych podczas apoptozy, aktywowana jest zarówno w neuronach ruchowych, jak iw astrocytach równocześnie z pierwszymi stadiami zwyrodnienia neuronów motorycznych w najlepiej przebadanych modelach myszy z ALS (6, 7 ). Ponadto hamowanie kaspaz za pomocą różnych podejść skromnie poprawia wyniki w kilku modelach neurodegeneracji (8. 10). Te wyniki sugerują, że apoptoza może aktywnie przyczyniać się do trwającego procesu chorobowego. W przeciwieństwie do tego poglądu, ostatnie badania czasowe modeli neurodegeneracyjnych dowodzą, że apoptoza jest wydarzeniem stosunkowo późnym, poprzedzonym wcześniejszymi nieprawidłowościami czynnościowymi (np. Aktywacja komórkowych szlaków stresu, deficyty elektrofizjologiczne) i niedoborami mikroanatomicznymi (np. Utrata synaps, neuryt retrakcji) (11. 13). Badania te doprowadziły do powszechnego poglądu, że degenerujące się neurony aktywują apoptozę dopiero po zakończeniu etapu nieodwracalnego uszkodzenia i funkcjonalnego wyczerpania. Dlatego udział apoptozy w patologii i / lub klinicznych przejawach neurodegeneracji pozostaje nierozwiązany. Biorąc pod uwagę zachorowalność i umieralność związaną z tymi chorobami i obecny brak skutecznych terapii, istotne jest ustalenie, czy zakłócenie programu apoptotycznego stanowi ważną strategię terapeutyczną do leczenia MND, takich jak ALS. Wyniki Aby zbadać wpływ wyłączenia mitochondrialnego (wewnętrznego) szlaku apoptotycznego na początek i progresję neurodegeneracji w mysim modelu rodzinnego ALS, wygenerowaliśmy myszy z niedoborem białka X związanego z BCL2 (Bax) i homologu / antagonisty BCL2 ( Bak) w OUN. W odpowiedzi na różne typy uszkodzeń komórek, proapoptotyczne białka BCL-2 BAX i / lub BAK homo-oligomeryzują na zewnętrznej błonie mitochondrialnej, co prowadzi do wypływu proapoptotycznych mitochondrialnych białek macierzy (tj. Cytochromu c, SMAC / DIABLO) i aktywacji niższych kaspaz efektorowych (tj. kaspaza-3) (14. 17). Komórki wykazujące podwójnie niedobór Bax i Bak są uderzająco odporne na apoptozę w odpowiedzi na szeroki zakres wewnętrznych bodźców śmierci (np. Uszkodzenia DNA, nieprawidłowego fałdowania białek, reaktywne formy tlenu). Od deficytu w linii płciowej Bax. /. Bak. /. myszy generalnie umierają w macicy w dniu embrionalnym 18, użyliśmy myszy z wcześniej opisanym floxed (f) warunkowym allelem Bax i zarodkową delecją Bak (18). Te Baxf / fBak. /. myszy następnie hodowano w celu ekspresji rekombinazy Cre pod promotorem nestin szczura (NesCre) w celu swoistego usunięcia Bax w OUN (19)
[więcej w: terapia skoncentrowana na rozwiązaniach, wyposażenie apteczki domowej, atrakcje turystyczne karpacz ]
[hasła pokrewne: zespół bocznego przyparcia rzepki, maska aloesowa natur vital, koper włoski właściwości lecznicze ]
